The Last of Us Part II è un gioco d'azione e avventura ambientato cinque anni dopo gli eventi di The Last of Us. Il giocatore attraversa ambienti post-apocalittici come edifici e foreste per far progredire la storia. Possono utilizzare armi da fuoco, armi improvvisate e tecniche di furtività per difendersi da umani ostili e creature cannibali infette da una mutazione del fungo Cordyceps. Il gioco alterna il controllo tra Ellie e Abby, e brevemente anche Joel nella sequenza iniziale. La natura aggraziata del personaggio giocante introduce elementi di platforming, consentendo al giocatore di saltare e arrampicarsi per attraversare ambienti e ottenere vantaggi durante i combattimenti.