A Plague Tale: Requiem è un gioco d'azione e avventura simile al suo predecessore. Il giocatore assume il controllo di Amicia e deve affrontare sia i soldati dell'Inquisizione francese che orde di ratti che stanno diffondendo la peste nera. Il gameplay è in gran parte simile al primo gioco, anche se il sistema di combattimento è notevolmente ampliato. Il gioco presenta un sistema di progressione in cui al giocatore vengono assegnate abilità e capacità aggiuntive. I giocatori orientati alla furtività sbloccheranno abilità che permettono loro di muoversi in modo più efficiente di nascosto, mentre coloro che preferiscono un approccio più letale sbloccheranno abilità di combattimento aggiuntive. Anche le ambientazioni sono più ampie, offrendo ai giocatori opzioni aggiuntive per progredire.
